Let op: Japanse import, game bevat ook Engelse tekst.

In Okami HD nemen spelers de rol aan van Amaterasu, de Japanse zonnegodin die de vorm van een legendarische witte wolf Shiranui heeft aangenomen tijdens een zoektocht om Orochi te verslaan, een achtkoppige demon en een tiranniek monster dat verantwoordelijk is voor het veranderen van de wereld in een woestenij.

Spelers moeten Amaterasu's magische vaardigheden en het arsenaal aan items, aanvallen en Celestial Brush-technieken gebruiken om het land Nippon in zijn vorige glorie te herstellen, vol leven en kleur. Onderweg zal Amaterasu worden opgeroepen om een verzameling eigenzinnige en intrigerende personages te helpen en een troep brutale vijanden te verslaan om het land van Orochi's vloek te verjagen.